线粒体，实在扫数真核生物齐存在的一种细胞器，是细胞的能量核心 + 代谢调控核心，线粒体除了被凡俗觉得是细胞的能源源外，还看成细胞代谢景象、基因抒发、细胞信号传导和应激响应之间的调理关节，其功能零乱是神经退行性疾病、代谢病、癌症、感染等实在扫数复杂疾病的共同病理根源 [1、2]。

图1 线粒体的功能 [3]

一、线粒体功能尽头：病理根源

1. 能量代谢崩溃：氧化磷酸化（OXPHOS）受损、ATP 生成不及，高耗能器官（脑、心、肝、骨骼肌）起初受累 [1、2]。

2. NAD⁺/ 谷胱甘肽代谢失衡：NAD⁺耗竭、抗氧化系统失活，ROS 积存导致 DNA 毁伤与卵白空幻折叠 [1]。

3. 线粒体自噬（mitophagy）弱势：PINK1–Parkin 通路尽头、USP30 过度激活，受损线粒体打消进击，触发氧化应激与炎症放大 [2]。

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4. 肿瘤微环境中线粒体水平改革：癌细胞通过地说念纳米管（TNTs）、胞外囊泡（EVs）取得宿干线粒体，增强代谢可塑性、化疗耐药与免疫拦截 [4、5]。

5. 线粒体能源学零乱：辩别–会通失衡（DRP1/Mfn1/2 尽头），促肿瘤改革与神经细胞退行性变 [5]。

二、靶向线粒体药物：四大核心研发标的

1. 组合代谢激活剂（CMA）

机制：丝氨酸 + N - 乙酰半胱氨酸（NAC）+ 左旋肉碱 + NAD⁺前体（NR），同步进步谷胱甘肽合成、促进脂肪酸 β- 氧化、规复 NAD⁺稳态 [1]。

临床发达：MASLDⅡ 期、COVID-19Ⅲ 期、AD/PDⅡ 期临床均表示显赫获益 [1]。

枢纽意旨：任意单一靶点局限，杀青线粒体收罗稳态重编程。

图2 CMA对MASLD、COVID-19、AD和PD的系统性影响 [1]

2. 精确调控线粒体自噬

核心靶点：PINK1 激活、Parkin 变构激活、USP30 拦截 [2]。

临床发达：USP30 拦截剂（MTX325）、PINK1 激活剂（ABBV-1088）均参加Ⅰ 期临床，主攻帕金森病等神经退行性疾病 [2]。

枢纽意旨：径直打消致病线粒体，从根源上阻断神经元归天与炎症。

图3 线粒体自噬激活对神经退行性疾病线粒体功能进击的影响 [2]

3. 阻断线粒体水平改革

战略：拦截 TNT 造成、Miro1/2 转运、EV 开释，阻断癌细胞 “窃取” 线粒体 [4、5]。

作用：规复 T 细胞代谢功能、逆转免疫耗竭，进步免疫查验点拦截剂疗效 [4]。

图4 线粒体水平改革蹊径 (A) Tunneling nanotubes (TNTs). (B) Cell fusion

4. 靶向线粒体能源学

战略：拦截 DRP1 介导的线粒体辩别，促进会通（Mfn1/2 激活） [5]。

作用：裁汰肿瘤脂肪酸氧化（FAO）、拦截 EMT 与辽远改革，对轮回肿瘤细胞（CTC）高度明锐 [5]。

图5 线粒体辩别和会通 [5]

三、沟通靶向线粒体药物机制的经典案例

案例一：

2020 年，德国马普所和瑞典哥德堡大学共同开导了一种新的化合物——IMT1B，小鼠实践标明，该拦截剂具有历害的抗肿瘤作用，在不影响健康细胞的情况下减缓肿瘤助长。

IMT1B 大约特异性地靶向东说念主类线粒体 RNA 团聚酶 (POLRMT，在多种癌细胞中过抒发)，从而拦截线粒体 DNA 转录，显赫裁汰线粒体中 ATP 的产生。动物实践效果表示，经 IMT1B 诊疗的小鼠肿瘤体积彰着缩小，且衔接长期给药以后并莫得在肝脏、骨骼或腹黑等部位发现彰着的反作用 [6]。

案例二：

2021年，好意思国加利福尼亚大学兽医学院分子生物科学系的Sandipan Datta等东说念主发现，靶向线粒体的药物可指点东说念主源性原代胶质瘤干细胞 (GSCs) 凋一火，比赛下注拦截GSCs助长。

GSCs 具有致瘤依赖的线粒体异质性和线粒体功能较弱的性格，沟通者发现三种的线粒体拦截剂（寡霉素A（线粒体复合物V拦截剂）、抗霉素A（线粒体复合物III拦截剂）和鱼藤酮（线粒体复合物I拦截剂））可拦截GSCs细胞助长，为多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 诊疗提供潜在的罗致 [7]。

案例三：

2023年，中国医学科学院药物沟通所张金兰沟通员和蒋建东院士团队沟通发现，Scutellarin 是一种从灯盏花 (Erigeron breviscapus) 平分离得到的类黄酮葡萄糖醛酸，Scutellarin 可靶向脑组织线粒体PDK2-PDC调控线粒体有氧代谢，进步线粒体膜电位水平并裁汰线粒体毁伤，对脑缺血大鼠的神经毁伤具有保护作用。

Scutellarin 裁汰线粒体 ROS 水平，规复 Na⁺-K⁺ ATP 酶和 Ca²⁺-Mg²⁺ ATP 酶活性，雄厚线粒体膜电位(MMP)，拦截mPTP通达，放松线粒体肿胀和钙超载，规复呼吸链复合物I、III、IV、V的活性，进步ATP合成材干，起到成就线粒体结构与功能的作用 [8]。

回归

靶向线粒体的药物沟通已从基础沟通迈入临床得益期，是改日 10 年复杂疾病药物研发的核心赛说念。以机制阐述为根基、以精确靶向为标的、以临床改革为打算，线粒体药物有望再行界说慢性病与肿瘤的诊疗方法。

相关推选

线粒体靶向化合物库：SparkJade 收录了 857 种线粒体靶向相关小分子的私有聚拢，用于线粒体相关药物开导及相关沟通。咱们为该库中的扫数家具提供溶液包装或粉末包装。溶液包装中，841 个家具以 10 mM 浓度提供，11 个家具以 2 mM 浓度提供，5 个家具以 3 mg/mL 浓度提供。

IMT1B：IMT1B (LDC203974) 是一种具有口服活性的，非竞争性的，特异性的线粒体 RNA 团聚酶 (POLRMT) 别构拦截剂，可拦截线粒体 DNA (mtDNA) 的抒发。IMT1B 具有抗肿瘤作用。

Oligomycin A (MCH 32)：Oligomycin A (MCH 32) 是从链霉菌属中得到的一种线粒体 F0F1-ATPase 拦截剂，Ki 值为 1 μM。Oligomycin A 具有抗真菌的功能。

Rotenone (Barbasco):Rotenone (Barbasco) 是一栽培物杀虫剂，可浸透细胞和大脑，是线粒体电子传递 mitochondrial electron transport 的拦截剂。 Rotenone 可通过增强线粒体活性氧的产生来指点凋一火。

Scutellarin：Scutellarin 是一种从灯盏花 (Erigeron breviscapus) 平分离得到的类黄酮葡萄糖醛酸，Scutellarin 可靶向脑组织线粒体PDK2-PDC调控线粒体有氧代谢，进步线粒体膜电位水平并裁汰线粒体毁伤

参考文件：

Yang H， et al. Targeting mitochondrial metabolism with combined metabolic activators. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2026 Mar 7. Antico O， et al. Targeting mitophagy in neurodegenerative diseases. Nature Reviews Drug Discovery. 2025 Apr;24(4):276-99. Ishino T， et al. Mitochondrial transfer at the crossroads of cancer， stromal， and immune cells. Trends in Cell Biology. 2025 Nov 15. Minarrieta L， St-Pierre J. Rethinking mitochondria as a target for cancer therapy. Trends in Molecular Medicine. 2026 Feb 27. Liu YE， Shi Y. Mitochondria as a target in cancer treatment. MedComm. 2020 Sep;1(2):129-39. Bonekamp NA， et al. Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription. Nature. 2020 Dec 24;588(7839):712-6. Datta S， et al. Repurposing FDA approved drugs inhibiting mitochondrial function for targeting glioma-stem like cells. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021 Jan 1;133:111058. Sheng N， et al. Scutellarin rescued mitochondrial damage through ameliorating mitochondrial glucose oxidation via the Pdk‐Pdc axis. Advanced Science. 2023 Nov;10(32):2303584.

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